Rozdělení steriodních hormonů
Glukokortikoidy - kortizol, kortizon, kortikosteron
Mineralokortikoidy – aldosteron
Androgeny a estrogeny - viz pohlavní hormony
V krevní plazmě kolují steroidní hormony vázané na proteiny, příp. volně. Biologicky účinný je volný hormon. Je-li vazba hormonu na protein málo pevná, tak se hormon ve tkáních utilizuje ve větším množství, než když je vazba pevná. Vazbu a koncentraci vazebného proteinu stimulují T3, T4, estrogeny, gravidita, diabetes aj. Naopak inhibičně působí androgeny, onemocnění jater, onemocnění ledvin s proteinúrií, obezita a stáří. Biotransformace steroidních hormonů probíhá v játrech, kde se konjugují s glukuronátem nebo sulfátem a jsou následně vyloučeny močí.
Fyziologie
GC jsou syntetizovány v zonafasciculata a zonaglomerulosa (kortikosteron) kůry nadledvin. V krvi kolují vázané na globulin vázající kortikosteroid (CGB), albumin (méně) nebo volně.
Hlavními GC jsou kortizon a kortikosteron, které jsou u psa vylučovány ve stejném poměru. U kočky převládá kortizon.
Účinky na organismus
-> Glukokortikoidy vykazují glukotropní i mineralotropní aktivitu. Kortikosteron má oproti kortizolu nižší glukotropní aktivitu ale výrazně vyšší mineralotropní aktivitu. Patofyziologie Hyperadrenokorticismus
Chronicky zvýšená produkce glukokortikoidů se označuje jako hyperadrenokorticismus. Hypoadrenokorticismus
Chronicky snížená produkce steroidních hormonů nadledvin se označuje jako hyporadrenokorticismus. Dle lokalizace příčiny rozlišujeme primární, sekundární.
-> Zasahují do metabolismu sacharidů, lipidů, proteinů, vápníku a fosforu. Ovlivňují KVS, CNS, ledviny, imunitní systém a růst.
Vliv GC na metabolismus sacharidů
• stimulace glukoneogeneze
• snížení utilizace glukózy v periferních tkáních
• zvyšují rezistenci buněk k insulinu
• stimulace glykolýzy ve svalech
• stimulace glykogeneze v játrech a inhibice glykogenolýzy v době hladovění
⇒ zvyšují glykémii
Vliv GC na metabolismus lipidů
• stimulace lipolýzy, jejíž stupeň se liší dle tkáně -> při nadbytku insulinu a GC vzniká centripetální obezita
• zvýšení koncentrace mastných kyselin v krvi
Vliv GC na metabolismus proteinů
• stimulace katabolismu proteinů (kromě proteinů srdce a bránice), dochází ke svalové atrofii
Vliv GC na metabolismus vápníku
• inhibice střevní resorpce
• snížení reasorpce v ledvině
⇒ snížení koncentrace vápníku v krvi → uplatnění efektu parathormonu → normální hladina vápníku v krvi
Vliv GC na metabolismus fosforu
• snížení reasorpce v ledvině
Vliv GC na imunitní systém
• inhibice fosfolipázy A → snížení tvorby PG a L3
• inhibice proliferace lymfocytů
• hromadění lymfocytů ve slezině, MU, kostní dřeni -> změny v distribuci
• ↑ neutrofilů (stimulace tvorby a uvolňování ze zásobáren)
• ↓ eozinofilů (zvýšení destrukce ve slezině a zpomalení vyplavování ze zásobáren)
• ↓ lymfocytů
• ↑ erytrocytů a trombocytů (zpomalení destrukce)
• inhibice tvorby interleukinů (IL-1 a IL-2) a cytokinů (TNFalfa, IFNgama)
• inhibice účinku vazoaktivních látek (histamin, bradykinin)
• stabilizace membrány lysozomů, inhibice uvolňování lysozomárních enzymů
• inhibice chemotaxe a schopnosti fagocytózy polymorfonukleárů a makrofágů ⇒ imunosuprese, protizánětlivý efekt → inhibice hypersenzitivních reakcí, zánětové odpovědi, blastogeneze, snížení horečky (přes IL-1)
• inhibice aktivity fibroblastů ⇒ ztenčení kůže a narušené hojení kůže
Vliv GC na další tkáně a orgány
• zvýšení dráždivosti nervového systému
• snížení edému mozku
• zvýšení chuti k příjmu krmiva
• zvýšení glomerulární filtrace v ledvině a snížení efektu vazopresinu
• zvýšení tvorby HCl a pepsinu
• stimulace stažlivosti srdce
• podpora růstu
• snížení libida sexualis
Sekreci GC reguluje na principu zpětné vazby ACTH (adrenokortikotropin), který je pod vlivem hypotalamového CRH (corticoliberin). Tato regulace je významná především za stresu. Rytmus sekrece ACTH je cirkadiánní a promítá se i do sekrece GC (hlavně kortizolu).
Stimulace sekrece
-> Stres (přes beta-adrenoreceptory a adrenalinem)
-> Interleukiny, IFNα
-> V menší míře působí stimulačně i vazopresin a oxytocin.
-> Sekrece se zvyšuje při stimulaci n. splanchnicus za uplatnění VIP, CA, CRH aj. jako neurotransmiterů.
Dle lokalizace příčiny rozlišujeme primární, sekundární a terciální hyperadrenokorticismus. Kromě spontánního vzniku může být vyvolán i iatrogenně.
Primární hyperadrenokorticismus (adrenokortikální)
• vzniká v důsledku nádoru kůry nadledvin (adenomy, karcinomy, jednostranné i oboustranné, metastazující i nemetastazující)
• tyto nádory jsou hormonálně aktivní › chronická nadprodukce kortikoidů (zejména GC)
Sekundární hyperadrenokorticismus (hypofyzární) - nejčastější
• vzniká v důsledku difuzní hyperplazie nebo nádoru (adenomy) adenohypofýzy
• tyto nádory jsou hormonálně aktivní › nadprodukce ACTH › stimulace činnosti kůry nadledvin › nadprodukce kortikoidů (zejména GC)
• za zvýšení produkce ACTH může být odpovědný i adenom v pars intermedia(viz ACTH). Hyperadrenokorticismus vycházející ze střední části adenohypofýzy není suprimován ani vysokými dávkami dexametazonu, jelikož není pars intermedia pod přímou nervovou kontrolou hypotalamu (x hyperadrenokorticismus vycházející z adenohypofýzy).
Terciální hyperadrenokorticismus (hypotalamový)
• vzniká v důsledku poruchy na úrovni CRH (hypotalamový liberin)
• zatím nebyl popsán
Iatrogenní hyperadrenokorticismus
• vzniká v důsledku dlouhodobého podávání glukokortikoidů
Klinické příznaky
• hyperglykémie – zpočátku regulovaná zvýšeným vylučováním inzulinu (hyperinzulinémie)
• glykosurie při překročení ledvinného prahu pro glokózu
• zvýšení lipogeneze a vznik centripetální obezity z důvodu vyvolané hyperinzulinémie
• atrofie svalů, kůže aj. z důvodu útlumu proteosyntézy (snížená proteosyntéza › zvýšený rozpad bílkovin a vznik negativní energetické bilance)
• poruchy v osrstění (symetrické alopecie), zeslabení kůže aj.–z důvodu inhibice aktivace fibroblastů
• vznik DM (nadbytek GC má diabetogenní efekt - zvýšení glukoneogeneze a snížení utilizace glukózy)
• vznik edémů a metabolické alkalózy (retence Na, vody a deplece K) – mineralokortikoidní efekt
• apatie a celková slabost
• poruchy imunity
Syntetické glukokortikoidy vykazují výraznější glukokortikoidovou aktivitu, mají vyšší afinitu k glukokortikoidovým receptorům, pomalejší plasmatický clearence a působí v tkáni déle než přirozené. Většina syntetických GC má minimální mineralokortikotropná efekt, takže retenci Na a hypokalémii nevyvolávají.
Primární hyporadrenokorticismus (adrenokortikální) – Addisonova nemoc
• vzniká jako následek autoimunitní destrukce a atrofie kůry nadledvin
• dalšími vzácnými příčinami mohou být amyloidóza, krvácení, metastázy, rozsáhlé infekce nadledvin vedoucí k destrukci kůry
• destrukce kůry nadledvin → absolutní nedostatek GC a MC → nedostatek kortizolu aktivuje zpětnou vazbu ACTH → zvýšené vyplavování ACTH z adenohypofýzy
• vzniká i jako součást polyglandulární deficience
• iatrogenně může vzniknout po chemoterapii aj., kdy dojde ke zničení kůry nadledvin
Sekundární hypoadrenokorticismus
• vzniká v důsledku tumoru v oblasti adenohypofýzy, při kterém obvykle dochází k současnému defeicitu většího počtu hypofyzárních hormonů
• mechanismus vzniku: tumor adenohypofýzy → deficit ACTH a dalších tropinů → nedostatečná sekrece kortikoidů kůry nadledvin
• častěji vzniká iatrogenně – dlouhodobá léčba kortikoidy → chronická suprese ACTH na základě zpětné vazby → atrofie obou zón nadledvin. Dochází ke ztrátě reaktivity kůry nadledvin na ACTH a k poruchám uvolňování ACTH z adenohypofýzy.
Následky primárního hypoadrenokorticismu
Primární hypoadrenokorticismus se nejčastěji vyskytuje u psů ve stáří 2-6 let, postiženi jsou zejména samci. U koček se vyskytuje také u mladších zvířat. Nedostatek glukokortikoidů vyvolá apatii a celkovou slabost. Nedostatek mineralokortikoidů se projeví hypotonickou dehydratací v důsledku ztát sodíku, hypovolémií, hypotenzí až šokem. Vzniklá hyperkalémie ovlivňuje neuromuskulární funkce, zejména zpomaluje vedení vzruchu na srdečním svalu a vyvolá tak bradykardii a hypovolémii.
Následky sekundárního hypoandrenokorticismu
Sekundární hypoadrenokorticismus postihuje zvířata středního a vyššího věku nebo iatrogenní u všech věkových kategorií. Nedochází k narušení sekrece MC (jejich vylučování je adenohypofýzou ovlivňováno mnohem méně než GC – viz ACTH). Příznaky dehydratace a hypovolémie chybí. Deficit glukokortikoidů vyvolá apatii, depresi a celkovou slabost, zvíře není schopno odolávat stresovým situacím, může se vyskytnout i alopecie.