Diagnóza hyperadrenokorticizmus. Cushingův syndrom je jedna z nejčastěji se vyskytujících endokrinopatií u psů. Je způsobena nadbytkem glukokortikoidů. Hyperadrenokorticismus není u koček až tak častým onemocněním jako u psů. Etiologie je různá, mezi klinické příznaky nejčastěji patří celkové příznaky a kožní projevy. U psů je čím dál častější iatrogenní typ onemocnění. Etiopatogenze Podle lokalizace příčiny rozlišujeme tyto druhy hyperadrenokorticismu: 1. Primární - vzniká v důsledku nádoru kůry nadledvin, zejména zona fasciculata a zona reticularis. Dochází k nadprodukci zejména glukokortikoidů. Nejčastěji bývají diagnostikovány adenomy a karcinomy kůry nadledvin. 2. Sekundární - tento typ se vyznačuje nadprodukcí ACTH, který stimuluje kůru nadledvin k činnosti. Důsledkem je opět nadměrná sekrece kortikoidů. Zvýšená produkce ACTH je důsledkem difuzní hyperplazie kortikotropních buněk až nádorových ložisek. V převážné většině jde o adenomy hypofýzy. 3. Terciální - tento typ je uveden jen z didaktických důvodů, u psa nebo kočky nebyl nikdy diagnostikován. ( 4. Iatrogenní - onemocnění čím dál častější, vznikající po podávání glukokortikoidů za léčebným účinkem. Glukokortikoidy vyvolávají zvýšenou glukoneogenezi, což má za následek hyperglykemii. Dalším následkem je nadprodukce insulinu, který zvyšuje lipogenezi. Toto může vést až ke vzniku diabetes mellitus. Klinicky dochází ke vzniku centripetální obezity a objevuje se hypercholesterolemie. Kortizol způsobuje útlum proteosyntézy a dochází k rozpadu bílkovin a následné atrofii svalů, kůže apod. Jelikož má kortizol i určité mineralokortikoidní účinky může docházet k retenci sodíku, zadržování vody (vznik edémů) a depleci draslíku. Symptomatologie Spontánní hyperadrenokorticismus se u psů a koček vyskytuje spíš ve středním až vyšším věku. Predisponovanými plemeny jsou trpasličí a střední pudl, jezevčík, boxer. U koček je onemocnění zjišťováno vzácně. U iatrogeního hyperadrenokorticismu nemají predispoziční faktory významný vliv. Jde o vznik onemocnění po předchozím podávání kortikoidů, kdy jsou nesprávně indikovány, špatně volené množství, špatný styl vysazování či snižování dávky a další příčiny vedoucí ke vzniku iatrogeního hyperadrenokorticismu. Mezi významné klinické příznaky patří: centripetální obezita, alopecie (alopetická ložiska jsou na bedrech, břiše, hrudníku, slabinách), ztenčení kůže – „pergamenová kůže“, hyperpigmenatce kůže, zřetelný úbytek svalové hmoty, PU/PD, rostoucí potřeba spánku, polyfagie, apatie, pozorujeme rychlou unavitelnost až celkovou slabost, prodlužování meziříjového intervalu až anestrus u fen. V laboratorním vyšetření je přítomna hyperglykemie, hypercholesterolemie, hypernatremie, zvýšené hodnoty ALP a ALT, neutrofilie, lymfocytopenie, eosinopenie. Diagnostika Existují tři typy testů: 1. Posouzení citlivosti adrenokortikální osy - Provádíme pomocí i.v. aplikace Dexamethazonu v nízké dávce. Principem je, že u zdravého zvířete dojde po aplikaci k výrazné supresi hypofýzy a činnosti nadledvin – dojde ke snížení hladiny kortizolu v séru/plazmě. U zvířat s hyperadrenokorticismem nedochází ke snížení hladiny kortizolu. - Po osmi hodinách odebereme krev po aplikaci Dexametazonu – hladina nad 40 nmol/l značí jedince s hyperadrenokorticismem. - Lze využít i test s vysokou dávkou Dexametazonu , kterého se využívá pro rozlišení centrální a periferní formy onemocnění. 2. Stanovení kortikoidů v moči - Stanovujeme kortizol, který vztahujeme ke koncetraci kreatininu v moči (kvůli kolísající poměrné hustotě). Test se provádí spolu s aplikací dexametazonu, před a i po aplikaci dexametazonu se sbírají v pravidelných intervalech vzorky moči v které potom stanovujeme poměr kortizol/kreatinin. 3. ACTH stimulační test - Principem je, že nadledviny s hyperplastickou změnou reagují na podání ACTH přemrštěně. Před a po podání ACTH odebíráme krev, kde stanovujeme hladinu kortizolu. Při hyperadrenokorticismu jsou hladiny kortizolu před aplikací normální nebo zvýšené. Diferenciální diagnostika Primárně je obsažena v alogoritmech PU/PD a u nesvědivých symetrických alopeciích. Pokud ale zahrneme i ostatní příznaky onemocnění, možnosti diferenciální diagnostiky se nám velice rozšíří. Proto je nezbytné založit diagnostiku na dynamických funkčních testech. Terapie Hypofyzární původ onemocnění Využívá se chemoterapie pomocí adrenolytických přípravků – Lysodren (o,p´ DDD), který ničí zóna fasciculata a zóna reticualata. Pokud je cílem úplná destrukce kůry , doplňuje se substituční terapií – Kortizonem, Fludrokortizonem a chloridem sodným. Dále lze k chemoterpii použít Ketokonazolen. Adrenokortikální původ onemocnění Volí se chirurgické řešení – vyjmutí glandula suprarenalis, poté je nutná suplementace glukokortikoidy (v ČR chirurgické řešení není časté). Pro volbu chemoterapie je možné použít Lysodren. Dále je možné použít Vetoryl (Trilostan), který inhibuje 3-beta-hydroxysteroiddehydrogenázu nutnou k syntéze steroidů. Vetoryl je možné volit jak pro hypofyzární typ onemocnění tak pro typ adrenokortikální. Jako cytostatikum lze použít Mitotan. Otázky 1. Jaké hormony produkuje kůra nadlevin a dřeň nadlevin? V kůře nadledvin se tvoří glukokortikoidy, mineralokortikoidy a androgeny. Prekurzorem pro tyto steroidní hormony je cholesterol a klíčovým okamžikem v jejich tvorbě je přeměna cholesterolu na pregnenolon. Glukokortikoidy vznikají v zona fasciculata kůry nadledvin, kortikosteron vzniká i v zona glomerulosa. Hlavní GC jsou kortikosteron a kortizol. Mineralokortikoidy jsou produkovány v zona glomerulosa seu arcuata. Hlavním mineralokortikoidem je aldosteron. Androgeny jsou produkovány v zona reticularis a zona fasciculata. 2. Uvěďte příčiny vzniku jednotlivých podtypů onemocnění. Primární (15%) - adrenokortikální hyperadrenokorticismus – příčinou bývá nádor kůry nadledvin, nejčastěji adenom nebo karcinom. Sekundární (85%) – hypofýzární hyperadrenokorticismus – difuzní hyperplazie kortikotropních buněk až adenomy kůry nadledvin. Terciální – hypothalamový hyperadrenokorticismus – spíše didaktický význam. Iatrogenní hyperadrenokorticismus – způsobený léky - podáváním glukokortikoidů u nichž je důležitý systém léčby. 3. Proč je u tohoto onemocnění většinou zvýšena hladina glukózy? Protože jde o nadprodukci glukokortikoidů , které zvyšují glukoneogenezi a tím i hladinu glukózy v krvi, kterou nestačí insulin utilizovat. 4. Proč dochází ke vzniku centripetální obezity? Ke vzniku centripetální obezity dochází vlivem insulinu, který zvyšuje lipogenzi a vznikající tuky jsou poté ukládány v oblasti trupu a břicha. 5. Jaký test je specifičtější pro diagnostiku hyperadrenokorticizmu oproti ACTH stimulačnímu testu? Pro učení hyperadrenokorticismu je nejvíce vhodný supresní test s nízkou dávkou dexametazonu (LDDST). 6. Proč dochází ke ztrátě svalové hmoty? K úbytku svalové hmoty dochází pod vlivem kortizolu, který tlumí proteosyntézu a zvyšuje rozklad bílkovin, čímž dochází k negativní dusíkové bilanci až dochází k atrofii stávajících svalů a kůže. 7. Je iatrogenní hyperadrenokorticismus častější u psů nebo koček? Iatrogenní hyperadrenokorticismus je onemocnění týkající se psů, kočky jsou proti tomuto onemocnění odolné. 8. Je u primárního či sekundárního hyperadrenokorticismu nějaká predisponovaná věková kategorie? Ano je to jednak věková kategorie – jedinci středního až vyššího věku a dále častějšími pacienty bývají spíše samci. Predisponovanými plemeny jsou potom pudli (trpasličí a střední), jezevčíci a z větších plemen boxeři. 9. Jaké jsou hlavní typické příznaky tohoto onemocnění? Mezi hlavní příznaky patří: centripetální obezita, alopecie (alopetická ložiska jsou na bedrech, břiše, hrudníku, slabinách), ztenčení kůže – „pergamenová kůže“, hyperpigmenatce kůže, zřetelný úbytek svalové hmoty, PU/PD, rostoucí potřeba spánku, polyfagie, apatie, pozorujeme rychlou unavitelnost až celkovou slabost, prodlužování meziříjového intervalu až anestrus u fen. Z laboratorních hodnot: hyperglykemie, hypercholesterolemie, hypernatremie, zvýšené hodnoty ALP a ALT, neutrofilie, lymfocytopenie, eosinopenie. 10. Jakým způsobem lze diagnostikovat toto onemocnění? Diagnostika by se měla opírat o tato vyšetření: klinická biochemie a hematologie, vyšetření moči, dynamické funkční testy (LDDT, HDDT, poměr kreatinin a kortizol v moči, ACTH stimulační test). Vhodné je i doplnění o zobrazovací metody – RTG, USG (ukoček lze dobře nalézt zvětšenou glandula suprarenalis, až u 80% pacientů), CTI, MRI.