INFEKČNÍ ONEMOCNĚNÍ

Imunita



Je to schopnost organismu rozpoznat cizorodé látky, bránit jejich vniknutí do organismu a v případě jejich průniku zajišťovat jejich likvidaci. Cizorodé látky se označují jako antigeny a jsou to většinou bílkoviny, nukleové kyseliny, polysacharidy nebo lipoproteiny. Protilátky jsou specifické látky bílkovinné povahy, které vznikají proti jednotlivým antigenům. V boji proti infekci se uplatňuje specifická imunita a nespecifická imunita hostitele. Imunitu můžeme dělit podle různých kritérií. Rozlišujeme imunitu buněčnou (zprostředkovanou buňkami) a humorální (zprostředkovanou biologicky aktivními látkami). Dále můžeme rozdělit imunitu na vrozenou a získanou. Získanou imunitu pak dále můžeme dělit na aktivní (vzniká po prodělané nemoci nebo očkování) a pasivní (vytvořenou dodáním již hotových protilátek).

NESPECIFICKÁ IMUNITA

Zahrnuje nespecifické obranné mechanismy, které jsou vrozené a v případě infekce mohou být použity okamžitě. Nespecifická imunita neumožňuje tvorbu imunologické paměti, a tak při každém setkání s potenciálním patogenem reaguje stejně. Ačkoliv mechanismy nespecifické imunity nejsou v boji proti patogenům tak účinné jako mechanismy specifické imunity, obrovskou jejich předností je možnost působit ihned. V případě, že daný patogen není schopna přímo zlikvidovat, zpomalí alespoň jeho rozvoj do chvíle, než se uplatní specifická imunita. Nástroje nespecifické rezistence lze přirovnat k překážkám, které zabraňují usídlení a šíření mikrobů. Tyto bariéry mohou být fyzikálního, mechanického, biochemického nebo funkčního charakteru. Patří sem:

Anatomické bariéry kůže a sliznic 

představují mechanické bariéry, které zabraňují usídlení bakterií na tělesném povrchu a brání jejich průniku do organismu (pokožka, řasinky v nose).

Kůže je vysoce účinnou bariérou proti pronikání mikrobů. Aktivně pronikají neporušenou kůží pouze larvy některých parazitů. Z virů se uplatňují jen papilomaviry (viry bradavic) a některé poxviry (virus kravských neštovic). Z bakterií se předpokládá, že neporušenou kůží jsou schopny proniknout pouze leptospiry. Pro ostatní patogeny je neporušená kůže neprostupná. Uchycování patogenních mikroorganismů na kůži brání také její suchost a odlupování. Díky tomu je kůže pro ně nehostinným prostředím.


Dalším faktorem je nízké pH a obsah soli v potu, který tak působí bakteriostaticky a fungistaticky. Pot obsahuje také enzym lysozym, který způsobuje rozklad peptidoglykanu (stavební materiál buněčné stěny bakterií). V ústí mazových žlázek se štěpí lipidy kožního mazu na nenasycené mastné kyseliny, které také mohou potlačovat růst bakterií a hub. Dalším obranným mechanismem kůže je normální kožní mikroflóra, která je na kůží stálá – rezidentní a jedná se především o grampozitivní bakterie (lépe odolávají vysychání – např. Staphylococcus epidermis). Jejich přítomnost brání rozvoji jiných – patogenních mikroorganismů – tzv. přechodné (tranzientní) mikroflóry.


V nosní dutině jsou přítomny chloupky, které brání vniknutí prachu. V respiračním traktu je pohyb řasinek uspořádaný, v některých částech sliznice jsou řasinky synchronizovány i časově. Díky tomu může být hlen z respiračního traktu postupně vypuzován. K aktivitě řasinek je důležité, aby sliznice byly provlhčené. K provlhčení dýchacích cest přirozeně dochází. Ke zničení řasinkového epitelu může dojít primárně virovou, sekundárně i bakteriální infekcí.

Imunita sliznic (hlen, přítomnost symbiotických bakterií)

Na sliznicích je významná produkce hlenu. Jedná se o hlavní obranný nástroj sliznic. Tvoří jej polysacharidy a bílkoviny, které chrání sliznici před poškozením cizorodými částečkami. Brání rovněž uchycení mikroorganismů na sliznici a svou lepivostí je zadržuje.



V hlenu jsou také přítomny sekreční protilátky (IgA), které bakterie zachycují. V hlenu jsou rovněž přítomny baktericidní nebo bakteriostatické látky jako je lysozym, laktoperoxidáza nebo laktoferin. Hlen s nalepenými bakteriemi je odstraňován peristaltikou zažívacího traktu nebo v respiračním traktu pohybem řasinek – viz výše.  


Za symbiotickou mikroflóru se považují mikroorganismy, které se běžně vyskytují u normálního zdravého jedince. Její složení se liší podle místa na těle, ale také v závislosti na věku, výživě a okolním prostředí. Naprostou většinu tvoří bakterie. Význam normální mikroflóry spočívá v její schopnosti bránit usídlení patogenních mikroorganismů a také ve stimulaci samotného imunitního systému.

Ochranné funkce a reflexy 

můžeme zařadit mezi funkční překážky. Příkladem obranných reflexů v dýchacích cestách může být kýchání, kašel, zvýšená expektorace nebo bronchospasmus. V zažívacím traktu se jedná o zrychlenou střevní peristaltiku (vede k průjmu) a zvracení. Oči jsou chráněny mrkáním nebo sevřením víček. Úkolem těchto funkcí  a reflexů je odstraňovat infekční agens. V mnoha případech ale umožňují patogenům se šířit na další jedince. 

Zvýšení tělesné teploty označujeme jako horečka a jedná se o fyziologickou reakci organismu na přítomnost infekčního agens.


Ne vždy musí být horečka způsobena infekčním agens – nádory, úpal a úžeh.  Naopak některé infekce nemusí vyvolat zvýšenou teplotu. Za zvýšenou tělesnou teplotu jsou zodpovědné exogenní pyrogeny, které bývají mikrobiálního původu a jedná se o složky bakteriální stěny, některé exotoxiny (např. stafylokokový toxin syndromu toxického šoku) nebo komplexy antigenu s protilátkou.  Působením těchto látek se z monocytů a makrofágů uvolňují zánětlivé mediátory – endogenní pyrogeny, které putují do termoregulačního centrav přední části hypothalamu. Výsledkem je zvýšená tvorba prostaglandinu E a nastavení termoregulačního centra na vyšší teplotu. K samotnému zvýšení teploty pak dojde pomocí zvýšené svalové práce – třesavka a kožní vazokonstrikcí. Díky těmto mechanismům se zvýší produkce tepla a sníží jeho výdej.


Významnou složkou nespecifické imunity jsou i baktericidní a bakteriostatické látky přítomné v některých tělních tekutinách (slzy, sliny, žaludeční šťávy - HCl).



Kromě komplementu se v humorální imunitě uplatňuje celá řada dalších enzymů a biologicky aktivních látek:

Lysozym je enzym, který se nachází v granulích neutrofilů, v krevním séru a také v tělesných sekretech (sliny, slzy, mléko, nosní sekret, pot). Jeho enzymatická aktivita umožňuje štěpení peptidoglykanu. Dochází tak k usmrcení přítomných grampozitivních bakterií, jejichž vrstva peptidoglykanu na rozdíl od gramnegativních bakterií není chráněna lipidovou zevní membránou. Lysozym je aktivní i vůči gramnegativním bakteriím. Zde je ale nutná spolupráce s komplementem, který lipidovou membránu rozruší. Navzdory účinkům lysozymu bývají patogenní mikroorganismy k jeho enzymatické aktivitě často rezistentní.  

Bazické polypeptidy jsou schopny vázat se na kyselé polysacharidy bakterií a rozrušovat jejich povrch tvorbou otvorů v cytoplazmatické membráně. Původně byly popsány u žab a hmyzu. Mnohé z těchto peptidů mají i antibiotické účinky.

Interferony jsou glykoproteiny, které se navazují na membrány buněk a zvyšují rezistenci vůči virům.

Cytokiny jsou bílkoviny, které jsou produkovány především lymfocyty a makrofágy. Mají široké spektrum účinků.  Celá řada z nich se uplatňuje v zahájení a řízení specifické imunitní reakce, ale také v akutní zánětlivé reakci (nespecifická imunita). Mezi nejvýznamnější patří interleukiny (např. IL-1 – odpovědný např. za vznik horečky, IL-6 – stimuluje hepatocyty k tvorbě IL-1, IL-8, IL-12, TNF – tumor necrosis factor schopen ničit nádorové buňky).

Proteiny akutní fáze (PAF) vyvolávají reakci akutní fáze, což je nespecifická reakce organismu vyvolaná  IL-1, IL-6, TNF, prostaglandinem E nebo interferony. Proces reakce akutní fáze je vyvolán při lokálním nebo systémovém zánětu, při traumatu nebo při nádorovém bujení. Během této reakce dochází k odbourávání svalových bílkovin a uvolnění aminokyselin, které jsou pak zdrojem pro syntézu bílkovin v játrech (proteiny akutní fáze). V krvi je následně zvýšená hladina těchto proteinů. Cílem této reakce je připravit organismus k obraně proti útočícím patogenům a k nápravě poranění. Nejznámějším z reaktantů akutní fáze je C-reaktivní protein (CRP), který je důležitým indikátorem rozbíhajícího se zánětu. Dalšími reaktanty akutní fáze jsou i složky komplementu, ceruloplasmin, transferin, koagulační faktory (např. fibrinogen) haptoglobin, inhibitory proteáz, prokalcitonin atd.

Komplement představuje nejdůležitější nástroj humorální nespecifické rezistence. Jedná se o systém složený z proteinů, které jsou přítomny v krevním séru. Vyskytne-li se vhodný podnět, dochází k iniciaci kaskádového jevu, kdy produkt jedné reakce katalyzuje reakci další. K činnosti tohoto systému je důležitá aktivace, která může být klasickou, alternativní nebo lektinovou dráhou. Klasická dráha je spouštěna komplexy antigenu s protilátkou. Struktury přítomné na povrchu bakterií (endotoxin, mikrobiální polysacharidy) umožňují rovněž aktivovat komplement (alternativní dráha). Obdobný princip je v případě lektinové dráhy, která aktivuje komplement prostřednictvím mikrobiálních sacharidů a sérových bílkovin (mannanvázající protein MBP). Aktivace jedné z těchto drah vede ke kaskádě proteolytických reakcí, jejichž výsledkem je vznik chemotaktických látek, které přitahují fagocyty. Ačkoliv komplement dokáže ničit mikroorganismy i přímo (gramnegativní bakterie ve spolupráci s lysozymem), hlavní význam komplementu je v posilování fagocytózy. Celý proces posílení spočívá v označení agens (opsonizace), přitáhnutí fagocytů do místa infekce, aktivaci fagocytů a vyvolání akutní zánětlivé odpovědi.


Schopnost fagocytózy

představuje v šíření agens nejdůležitější překážku v nespecifické imunitě.  Fagocyty jsou lokalizovány volně ve tkáních, pod kůží a sliznicemi, ale také v lymfatických uzlinách. Mezi tzv. profesionální fagocyty řadíme neutrofily, které se uplatňují především v obraně proti hnisavým infekcím a také makrofágy, kteří bojují proti intracelulárním bakteriím a virům.


Primárně reagují s agens polymorfonukleáry (neutrofily), kterých je více, ale žijí velmi krátce – zhruba jeden den. Sekundárně se uplatňují monocyty, které se v místě invaze mění v makrofágy. Kromě fagocytózy jsou schopny uvolňovat cytokiny, které následně vyvolávají horečku a stimulují také imunitní systém. Dalším úkolem makrofágů je stimulace tvorby protilátek a aktivace cytotoxických T-lymfocytů.

Neutrofilní granulocyty jsou polymorfonukleární lymfocyty, které vznikají z kmenových buněk v kostní dřeni. Společně s eozinofily a basofily je řadíme mezi granulocyty (rozdělení dle barvitelnosti). Granulocyty jsou bílé krvinky, jejichž cytoplazma obsahuje sekreční granula. Bílé krvinky bez těchto granul se označují jako agranulocyty. Sekreční granula neutrofilů obsahují množství lytických enzymů. Hlavní funkcí neutrofilů je fagocytóza. V krevním oběhu se vyskytují velmi krátce – 6-12 hodin. Na rozdíl od jiných fagocytů jsou schopny vykonávat svou funkci ihned, bez signálů od jiných buněk. Uplatňují se tak v akutní fázi zánětu. Jejich hlavní význam spočívá v boji proti extracelulárním bakteriím.

Eozinofilní granulocyty tvoří kolem 1 % krevních leukocytů. Jejich hlavní význam spočívá v boji proti parazitům, kdy jsou schopni zabíjet mnohobuněčné parazity toxickými produkty a částečně jsou schopny fagocytózy mikroorganismů (prvoci, houby, bakterie). Jejich funkcí je také fagocytóza imunitních komplexů a uplatnění v alergických reakcích.

Bazofilní granulocyty se uplatňují při vzniku alergické reakce a dále v boji proti parazitům. Bazofily se nacházejí v krvi a jsou krátkověké. Obdobnou úlohu mají žírné buňky, které vznikají ze stejného prekurzoru v kostní dřeni, jsou dlouhověké a schopné proliferace. Na rozdíl od bazofilů, které jsou volně v krevním oběhu, jsou žírné buňky lokalizovány v pojivu, kde jsou vázány.

Nulové buňky, NK (natural killers) jsou podobné lymfocytům, ale nemají znaky B ani T lymfocytů. Jedná se o přirozené cytotoxické buňky, které jsou schopny ničit i bez předchozího setkání s antigenem (nádorové buňky, virem infikované buňky). Jedná se o součást nespecifické obrany v boji proti virovým infekcím. Pravděpodobně jsou významnou součástí i protinádorové imunity.


Zánět

je definován jako obecná reakce organismu na poškození, které může být způsobena infekcí, chemickými látkami nebo mechanicky. Jedná se o fyziologickou, adaptační a stereotypní reakci těla, která má vést k obraně organismu před dalším poškozením. Zpravidla je ale průběh zánětlivé reakce pro organismus nepříznivý a dochází k sebepoškozování. Zpočátku bývá zánět omezený pouze na poškozené místo (akutní zánět). Mezi hlavní příznaky zánětu patří:

RUBOR

Dochází ke zčervenání místa poškození, které je projevem hyperémie zánětlivého ložiska. K hyperémii dochází v důsledku dilatace cév a zvýšeného prokrvení.

CALOR

V souvislosti s hyperémii dochází k zvýšení teploty v zánětlivém ložisku.

TUMOR

Zvýšená permeabilita (propustnost) cév vede k úniku tekutiny mimo cévy do řídkého pojiva (intersticium) a rozvíjí se edém (otok).

DOLOR

Bolest je způsobena zánětlivými mediátory, které působí na volná nervová zakončení a také kompresí nervů v otékající tkáni.

FUNCTIO LAESA

Porucha funkce.

Nedojde-li k potlačení příčiny zánětu, vzniká zánět chronický. Pokud není poškození výrazné, může se zánětlivý proces vyhojit a vrátit do normálního stavu. Zpravidla je ale tkáň poškozená tak, že se místo hojí jizvou (tkáň je nahrazena vazivem).

Význam zánětu v obraně proti infekci je nezastupitelný. Rozšířené cévy a jejich zvýšená propustnost umožňuje prostup zánětlivých buněk a humorální složky (komplement, atd.), které pak mohou účinně s příčinou poškození bojovat.

SPECIFICKÁ IMUNITA

Uplatňuje se později než imunita nespecifická. Na rozdíl od nespecifické imunity se obranné mechanismy rozvíjí postupně, a to až po setkání s daným patogenem. Další rozdíl je v tvorbě tzv. imunologické paměti, která vzniká po prvotní imunizaci, což umožňuje při dalším kontaktu velice rychlou cílenou odpověď. Obrana je vždy specifická, je tedy zaměřena proti konkrétnímu agens (adaptivní = tomuto agens přizpůsobená). Imunitní systém specificky rozeznává antigeny, které nejsou tělu vlastní. Rychlost a efektivnost je závislá na tom, po kolikáté se imunitní systém s konkrétním antigenem setkává.

Specifická imunitní odpověď je založena na vazbě antigenu na specifický receptor. Specifická imunita je tvořena buněčnou a humorální imunitou.

Buněčnou složku specifické imunity tvoří T-lymfocyty, B-lymfocyty a plazmatické buňky.

T-lymfocyty 

mají na starost buněčnou odpověď.  Dozrávají z kmenových buněk v brzlíku (thymus). Ačkoliv v dospělosti dochází k jeho částečné involuci, T-lymfocyty se zde vyvíjí po celý život.  


Dle jejich funkce rozlišujeme T cytotoxické buňky (Tc lymfocyty), které jsou schopny specificky poznat buňku nesoucí na svém povrchu cizorodé antigeny a zabít ji. Uplatňují se hlavně u infekcí vyvolaných viry, kdy fungují jako protiteroristické komando, které zlikviduje virem infikované buňky dříve, než stačí napadnout další buňky. Dokáží zlikvidovat i zmutované buňky (nádorové buňky).

T pomocné buňky nebo-li Th buňky (z angl.. helper, pomocník) pomáhají aktivovat především B-lymfocyty při jejich stimulaci antigenem (stimulují humorální imunitu). Některé Th lymfocyty stimulují naopak makrofágy (stimulují buněčnou imunitu). Vzájemně se tyto 2 typy lymfocytů inhibují, a tak je pro vývoj obrany důležité, který z těchto systému převládne.

T tlumivé buňky (T supresorové lymfocyty) se nověji označují jako regulační a jsou schopny tlumit činnost B-lymfocytů a tím produkci protilátek a také T-lymfocytů. Jejich hlavním úkolem je regulovat a tlumit průběh imunitní reakce.


Protilátkovou odpověď zajišťují B-lymfocyty, plazmatické a paměťové buňky. 

B-lymfocyty 

u savců dozrávají v kostní dřeni, na rozdíl od ptáků, kde se vyvíjejí ve Fabriciově burse v blízkosti kloaky. Dále jsou uvolňovány do krve, kde osidlují sekundární lymfatické orgány.


Zralý B-lymfocyt nese na svém povrchu molekuly imunoglobulinu, které slouží jako specifický receptor pro antigen. K přeměně B-lymfocytů dochází při styku s antigenem. Aktivace B-lymfocytů v přítomnosti antigenu je zajištěna Th-lymfocyty. Po aktivaci dojde k dělení, kdy část nově vzniklých lymfocytů se přemění na paměťové B-lymfocyty a většina dozraje v plazmatické buňky, které produkují protilátky a přesouvají se zpět do kostní dřeně.


Humorální složku specifické imunity zajišťují především protilátky a cytokiny.

Protilátky jsou imunoglobuliny, které jsou schopny se specificky vázat na antigen. V organismu se nacházejí ve formě volné, kdy kolují v krvi a jsou vytvořené vyzrálými plazmatickými buňkami nebo jsou vázány na membráně B-lymfocytů a slouží jako receptor pro antigen.


Základní stavební jednotkou protilátek jsou čtyři řetězce, které tvoří 2 lehké a 2 těžké řetězce. Řetězce jsou spojeny nekovalentními hydrofobními silami a disulfidickými můstky do tvaru písmene Y. Podle typů těžkých řetězců rozeznáváme 5 tříd imunoglobulinů:

IgG

Představují hlavní složku humorální imunity. Ve frakcí séra tvoří přibližně 85 % gamaglobulinů. Díky malé velikosti snadno přechází z krve do tkání a také v závislosti na typu placenty i do krevního oběhu plodu. IgG jsou schopny neutralizovat toxiny a viry, usnadňují fagocytózu a aktivují komplement. Jako transplacentárně přenesené protilátky jsou podkladem pasivní imunity mláďat. V imunitní reakci se uplatňují se zpožděním oproti IgM. IgG, které jsou tvořeny na počátku imunitní reakce, ještě nejsou tak specifické. Jejich specifita a síla vazby k antigenům se zvyšuje postupně.

IgM

Ze všech imunoglobulinů mají největší molekulu a v imunitní reakci se uplatňují na jejím začátku.  Na rozdíl od IgG přetrvávají v krevní plazmě jen krátce a působí především v krevním oběhu. Do tkání pronikají jen obtížně a skrze placentu neprochází vůbec. Významně se uplatňují také v imunitě sliznic. IgM velice účinně pomáhají odstraňovat bakterie. Jsou schopny navázat množství antigenů a výborně tak aglutinují. Rovněž aktivují komplement klasickou cestou díky tvorbě množství imunokomplexů.  Průkaz těchto protilátek svědčí o tom, že ke kontaktu s antigenem došlo nedávno a tedy infekce nedávno proběhla nebo stále probíhá. Pozitivní průkaz těchto protilátek tak poukazuje na akutní infekci.

IgA

V krevní plazmě se vyskytuje pouze v malém množství. Nejvíce zastoupen je v sekretech sliznic, kde je produkován B-lymfocyty ve slizničních vrstvách. Představuje hlavní složku slizniční imunity v trávicím, dýchacím, močovém a pohlavním ústrojí. Přes placentu neprochází, proto je důležitá jeho hladina v kolostru.  Hlavní význam IgA spočívá v ochraně slizničních epitelů a to tím, že brání adherenci bakterií a způsobuje neutralizaci virů. V aktivaci komplementu se neuplatňuje.

IgE

Ze všech tříd imunoglobulinů je v krevním séru přítomen nejméně. Zároveň má také nejkratší poločas rozpadu. Zvýšené hladiny mohou být zaznamenány při alergických stavech a také infekcích vyvolaných parazity (především prvoci a helminti), kdy stimuluje jejich vypuzení. Váže se na žirné buňky nebo bazofilní granulocyty, a to z toho důvodu, že ve vázané formě je mnohem stabilnější. V případě navázání antigenu na molekuly IgE dochází k uvolnění mediátorů zánětů (histamin, serotonin, prostaglandiny, leukotrieny). Při prvním setkání s antigeny (alergeny) však dochází nejprve k senzibilizaci, která vede k tvorbě specifických IgE.  Alergická reakce je spuštěna až při opakovaném setkání, kdy dojde k uvolnění výše zmíněných mediátorů vlivem vazby alergenů na IgE. Jedná se o nejběžnější typ alergické reakce, kterou označujeme reakcí časné přecitlivělosti. Bývá zpravidla na kůži nebo ve sliznici dýchacího traktu a je způsobena antigeny obsaženými v prachu (zvířecí srst, roztoči), výtrusy plísní nebo pylem.

IgD

Hlavní místem účinku je povrch B-lymfocytů, kde vykonávají funkci receptorů pro příslušné antigeny. V krevním séru je zastoupen jen velmi málo. Nedávno bylo zjištěno, že u lidí se IgD váže na bazofily a žírné buňky a aktivuje je k produkci antimikrobiálních faktorů, které se účastní imunitní obrany v dýchacím traktu (alergické astma, senná rýma).

Tvorba protilátek

Primární imunitní odpověď vzniká při prvním kontaktu s antigenem. Dochází k aktivaci T a B-lymfocytů. Začínají se tvořit protilátky IgM a postupně také IgG. IgM zpravidla vymizí do 1-4 týdnů. Mezitím dosáhnou IgG svého vrcholu a za další měsíc začne i jejich hladina klesat. Po odeznění prvního setkání tak protilátky přetrvávají po určitou dobu v krvi a paměťové buňky v sekundárních lymfatických orgánech (slezina, mandle, mízní uzliny). Sekundární imunitní odpověď je podmíněna existencí imunologické paměti. Při každém dalším setkání se stejným antigenem je díky přítomnosti paměťových buněk odpověď organismu rychlejší a mnohem silnější. Protilátky IgG se objevují již zhruba do týdne a dosahují vyšších koncentrací. Paměťové buňky jsou rozptýleny po celém těle a jejich mnohem větší množství. Díky tomu může sekundární odpověď probíhat zcela bez klinických příznaků, protože onemocnění se nestihne ani rozvinout (antigeny jsou zlikvidovány dostatečně včas).


Mechanismy nespecifické a specifické imunity spolu úzce spolupracují

a společně tak tvoří účinný nástroj v boji proti infekcím.



 


ÚVODNÍ STRÁNKA

INFEKČNÍ ONEMOCNĚNÍ

Úvod

Imunita

Průběh infekce

Priony

Viry

Bakterie

Dermatomykózy
a systémové mykózy




Ke stažení