NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY VETERINÁRNÍCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ V EVROPSKÉ UNII – AKTUÁLNÍ PROBLÉMY

V Evropské unii jsou všechna hlášení nežádoucích účinků, týkající se registrovaných veterinárních léčivých přípravků, shromažďována a vyhodnocována držiteli rozhodnutí o registraci a s ohledem na potřeby přijímání opatření v jejich registraci dále příslušnými lékovými úřady. Hlášení týkající se závažných nežádoucích účinků jako je úhyn zvířete,  ohrožení jeho života nebo trvalé poškození jeho zdraví jsou shromažďována v jediné databázi: EudraVigilance Veterinary (EVVet). Tato databáze zahrnuje rovněž hlášení závažných nebo neočekávaných nežádoucích účinků, k nimž došlo mimo Evropskou Unii, nahlášených držitelem rozhodnutí o registraci, pokud je příslušný přípravek zaregistrován v Evropské Unii. EudraVigilance Veterinary je ve stále se zvyšující míře využíván také pro sběr hlášení případů, které nespadají přímo pod oficiální definici závažnosti případu, což je však velice prospěšné, protože tato hlášení umožňují analýzy, které je možné provádět za pomocí širšího zdroje dat.

Elektronické hlášení se stalo povinným v listopadu 2005, v současné době zahrnuje EudraVigilance Veterinary téměř 111.000 hlášení nežádoucích účinků, z nichž přibližně 69.000 bylo hlášeno z Evropské Unie a 42.000 z tzv. třetích zemí.

Dle současné platné legislativy je Evropská léková agentura (European Medicines Agency -  EMA, the Agency) odpovědná za farmakovigilanci centrálně registrovaných veterinárních léčivých přípravků, tzn. těch, kterým bylo vydáno rozhodnutí o registraci centrálně pro všechny členské státy Evropské Unie; zatímco sledování ostatních přípravků, registrovaných v rámci jiných typů procedur, probíhá na úrovni jednotlivých členských států.

Avšak, pokud je to nezbytné, jsou zavedeny další postupy pro posuzování a vyhodnocování nežádoucích účinků na úrovni EMA, a to v rámci Výboru pro veterinární léčivé přípravky (Committee for Medicinal Products for Veterinary Use - CVMP) a příslušné farmakovigilanční skupiny (Pharmacovigilance Working Party - PhVWP-V).

 Nežádoucí účinky u zvířat a u člověka týkající se centrálně registrovaných přípravků

 Centrálně registrované přípravky zahrnují skupinu cca 140 veterinárních léčivých přípravků, povolených postupně od roku 1995 na úrovni EMA a v současné době registrovaných pro celou EU. Souhrnný přehled těchto přípravků, včetně dalších podrobných informací, je dostupný na internetové adrese http://www.ema.europa.eu/ema/s možným využitím vyhledávání cílené oblasti zájmu.

U každého z centrálně registrovaných léčivých přípravků je kompletní soubor všech nežádoucích účinků hodnocen buď v tříměsíčním nebo ročním intervalu. Během roku 2013 bylo obdrženo celkem 8.166 hlášení souvisejících s centrálně registrovanými přípravky; z toho 7.796 u zvířat a 370 u člověka (v souvislosti s veterinárním léčivým přípravkem).

Průběžná dozorová činnost u centrálně registrovaných přípravků vyústila v roce 2013 v 470 hodnotících analýz.

 Během roku 2013 byla přijata regulační opatření, vyplývající z farmakovigilančních dat, u následujících přípravků:

 

Název přípravku	Nálezy a doporučení určená držiteli rozhodnutí o registraci	Datum vydání doporučení
Activyl (indoxacarb)	Na základě relativně vysokého počtu hlášení zahrnujících neurologické příznaky u koček bylo doporučeno přidat do podmínek registrace následující varování : "Ve vyjímečných případech byly u koček po olíznutí přípravku pozorovány gastrointestinální příznaky (např. zvracení, poruchy příjmu potravy) nebo přechodné neurologické příznaky (např. poruchy koordinace pohybu, třes, ataxie, rozšíření zornic) ".	09/2013
CERTIFECT (amitraz, fipronil, methoprene)	Na základě relativně vysokého počtu hlášení zahrnujících “Pemfigus foliaceous” bylo doporučeno přidat do podmínek registrace následující varování : “Ve vyjímečných případech se u některých senzitivních psů může rozvinout podráždění kůže v místě aplikace. V ještě vzácnějších případech se mohou objevit další formy dermatitidy, včetně onemocnění připomínající pemfigus. Pokud k takové situaci dojde, okamžitě vyhledejte veterinárního lékaře a přerušte podávání přípravku.”	06/2013
Equilis StrepE (live deletion mutant streptococcus equi strain tw928 (10exp9.0 to 10exp9.4)	Na základě relativně vysokého počtu hlášení zahrnujících difuzní edematózní otok bylo doporučeno přidat do podmínek registrace následující varování :“Dále se může v den vakcinace vyskytnout zvýšení rektální teploty až o 2°C. V ojedinělých případech lze pozorovat nechutenství, horečku, svalový třes a difuzní edematózní otoky (např. faciální edém, oteklé nozdry/horní ret). Ve velmi ojedinělých případech se může rozvinout skleslost.”	09/2013
Leucogen (p45 FeLV-envelope antigen)	Na základě sledování anafylaktického šoku u relativně vysokého počtu hlášení bylo doporučeno aktualizovat podmínky registrace a doplnit je o následující varování:  “V ojedinělých případech (< 0.01%) byly hlášeny anafylaktické reakce. V případě anafylaktického šoku musí být aplikována vhodná symptomatická léčba.”	12/2013
NOBIVAC MYXO-RHD (live myxoma vectored rhd virus strain 009)	Na základě hlášení hypersenzitivních reakcí u pet králíků bylo doporučeno provést post-autorizační bezpečnostní studii za účelem sběru dat o bezpečnosti v souvislosti s praktickým používáním přípravku u pet králíků. Dále bylo doporučeno aktualizovat podmínky registrace  a vložit doplnit do nich následující varování o: -  závažných hypersenzitivních reakcích, které mohou mít fatální následky; a -  značném rozsahu lokálních reakcí (např. nekróza v místě aplikace, erytém v místě aplikace, strupovatění v místě aplikace, ztráta srsti v místě aplikace, svědění v místě aplikace, bolestivost v místě aplikace, tvorba krust a abscesů v místě aplikace)  včetně  klinických příznaků typických pro mírné formy myxomatózy.	06/2013
SUVAXYN PCV (porcine circovirus recombinant virus (cpcv) 1-2, inactivated)	Na základě sledování anafylaktických reakcí vedoucích k úhynůmp bylo doporučeno aktualizovat podmínky registrace  o následující varování:  “Anafylaktické reakce se objevují vzácně, ale mohou být smrtelné. V případě takových reakcí se doporučuje vhodná léčba.”	09/2013
SUPRELORIN (deslorelin, deslorelin acetate)	V souvislosti se sledováním možné nedostatečné účinnosti přípravku bylo doporučeno aktualizovat podmínky registrace  o následující varování:  “Vyjímečně (>0.1% to <1%) byla u psů hlášena nedostatečná účinnost přípravku (ve většině hlášení se jednalo o zmenšení velikosti varlete a/nebo spáření feny). Pouze hladiny testosteronu (tyto hladiny a stanovení náhradního markeru plodnosti) mohou jednoznačně potvrdit nedostatek účinnosti během léčby. Pokud dojde k podezření na nedostatečnou léčbu, je nutno zkontrolovat implantát u psa (např. jeho přítomnost)”	02/2013

 Výše zmíněná regulatorní opatření vyplývají ze 2 odlišných dozorových činností:

1.  hodnocení periodicky aktualizovaných zpráv o bezpečnosti přípravku (Periodic Safety Update Report – PSUR) připravovaných držitelem rozhodnutí o registraci a
2. nepřetržitého sledování a hodnocení hlášení nežádoucích účinků v centrální databázi EU.

 Většinu sledovacích analýz ale nelze jednoznačně uzavřít z důvodu nedostatku dat nebo podrobných informací, případně je diskuse expertní skupiny uzavřena s tím, že sledované příznaky nebyly s nejvyšší pravděpodobností způsobeny použitím daného přípravku nebo se má za to, že sledované příznaky ještě spadají do normy a/nebo varování obsažené v SPC tuto informaci již zahrnuje.

Nevelký počet analýz zahrnuje rovněž signály týkající se bezpečnosti nebo nedostatečné účinnosti, u nichž je jakýkoliv závěr předčasný a žádné regulatorní opatření není nutno zavádět. Avšak následná sledovací analýza je již zaměřena více na potenciální zjištění, která mohou potvrdit původně sledovaný signál.

 V roce 2013 byly identifikovány následující nálezy ze stávajícího sledování (monitoringu):

 

Activyl (indoxacarb)	Probíhá monitoring neurologických příznaků (např. ataxie, křeče) u psů. Dosud nejsou žádné závěry ve vztahu k možné příčinné souvislosti  a rovněž žádné regulatorní opatření se nejeví jako nezbytné v této fázi sledování.
Aivlosin (tylvalosin)	V několika hlášeních bylo zaznamenáno podráždění dýchacího ústrojí u člověka. Dvě hlášení zahrnovala také podráždění kůže u člověka. Žádné regulatorní opatření se nejeví jako nezbytné v této fázi sledování.
Comfortis (spinosad)	Probíhá monitoring neurologických příznaků a očních poruch, včetně slepoty. Od držitele rozhodnutí o registraci byla vyžádána cílená pravidelná zpráva o bezpečnosti přípravku. Dosud nejsou žádné závěry ve vztahu k možné příčinnosti a rovněž žádné regulatorní opatření se nejeví jako nezbytné v této fázi sledování.
Dexdomitor (dexmedetomidine)	Probíhá monitoring týkající se poruch kardio-vaskulárního systému, včetně zástavy srdeční činnosti u psů. Dosud nejsou žádné závěry ve vztahu k možné příčinnosti a rovněž žádné regulatorní opatření se nejeví jako nezbytné v této fázi sledování.
Eurican Herpes 205 canine herpesvirus (f205 strain) antigens	Probíhá monitoring ve vztahu k abortům, porodům mrtvého plodu, předčasným porodům a vulvovaginitidě u psů; avšak nejsou žádné závěry ve vztahu k možnéí příčinnosti a rovněž žádné regulatorní opatření se nejeví jako nezbytné v této fázi sledování.
Onsior (robenacoxib)	Probíhá monitoring poruch ledvin u koček. Příslušné varování je již součástí podmínek registrace. Žádné regulatorní opatření se nejeví jako nezbytné v této fázi sledování.
Slentrol (dirlotapide)	Probíhá monitoring týkající se hepatopatie, poruch slinivky břišní a očí. Dosud nejsou žádné závěry ve vztahu k možné příčinnosti a rovněž žádné regulatorní opatření se nejeví jako nezbytné v této fázi sledování.
Stronghold (selamectin)	Probíhá monitoring hlášení, která potenciálně zahrnují nedostatečnou účinnost přípravku. Žádné regulatorní opatření se nejeví jako nezbytné v této fázi sledování.
Trocoxil (mavacoxib)	Probíhá monitoring ve vztahu k systémovým poruchám, včetně úhynu zahrnujícího krvácení (krvácivý průjem) a vředy tenkého střeva. Dosud nejsou žádné závěry ve vztahu k možné příčinnosti a rovněž žádné regulatorní opatření se nejeví jako nezbytné v této fázi sledování.

 

SYSTÉM RYCHLÉHO HLÁŠENÍ A SYSTÉM HLÁŠENÍ NEURGENTNÍCH INFORMACÍ

Systém rychlého hlášení (rapid alert - RA) a systém hlášení neurgentních informací (non-urgent information - NUI) byl vytvořen s cílem časné komunikace týkající se bezpečnostních otázek a rychlé výměny farmakovigilančních informací mezi národními kompetentními úřady a EMA. Tyto postupy nejsou omezeny na centrálně registrované přípravky, ale jsou použitelné pro všechny veterinární léčivé přípravky registrované v rámci EU.

Během roku 2013 byly projednány následující záležitosti s možným významem a dopadem pro praktické veterinární lékaře:

Německý pinč/malý německý pinč a vakcíny proti psince

Od roku 2012 probíhá monitoring týkající se neurologických příznaků sledovaných u vakcinovaných pinčů, obvykle ve stáří 12 týdnů, vakcínou obsahující složku proti psince. Příznaky zahrnují ataxii a záchvaty a zpravidla se objevují až do 9-12 dní po vakcinaci. Většina psů se uzdraví, ačkoliv jsou příznaky někdy závažné. Možný mechanismus není dosud znám a regulační opatření vztahující se na možné přípravky nebyla v této fázi vydána.

Disociační anestetika u Sphynx koček

Téma vyplynulo z korespondence se Sphynx Club ve Francii. Tento klub chovatelů vydal informační leták s informací o kontraindikaci  používání disociačních anestetik u Sphynx koček vzhledem k riziku závažných nežádoucích účinků, včetně paralýzy a respiračních poruch, z nichž některé i s fatálními následky. Francouzská léková agentura pro veterinární léčivé přípravky iniciovala šetření v této oblasti, včetně svolání expertní skupiny a studia odborné literatury, za účelem stanovení vědecké báze související se sledovanými reakcemi.  Na základě odpovědí obdržených od národních kompetentních úřadů, které reagovaly na rozeslanou non-urgent informaci, dalšího šetření a uskutečněného hodnocení dat a závěrů ad-hoc expertní skupiny ve Francii, bylo shledáno, že neexistuje žádný vědecký důkaz nebo farmakovigilanční údaje, které by podporovaly konkrétní kontraindikaci používání disociačních anestetik u Sphynx koček. Příslušná chovatelská asociace byla o tomto závěru následně informována.

IzolaceSalmonella gallinarumu nosnic ve vztahu k vakcinačnímu kmeni SG9RF(Nobilis SG 9R)

Farmakovigilanční pracovní skupina (Pharmacovigilance Working Party) posuzovala odborný článek publikovaný (Svazek 31, Položka 43, ze dne 9. října 2013, strana 4940-4945) v souvislosti s použitím vakcíny Nobilis SG 9R ve vztahu k nárůstu mortality na vakcinované farmě v Belgii. Článek vyvolal obecné znepokojení či zájem týkající se používání nedefinovaných kmenů, v souvislosti s používáním živých vakcín, a ačkoliv nemohlo být názorně prokázáno, že terénní kmen pochází z vakcinačního kmene, tak bylo ukázáno, že sledovaný terénní kmen se liší od vakcinačního kmene SG9R pouze v několika málo substitucích (single-base-pair substitutions). Z tohoto důvodu mohlo být oslabení kmene změněno spontánní nahodilou mutací, která mohla nastat velice rychle a být fixována v bakteriálním prostředí v případě silného selekčního tlaku na virulenci.

Registrační status u vakcíny Nobilis SG 9R v EU je následující:

• Vakcína je registrována v následujících členských státech: Rakousko, Bulharsko, Česká republika, Itálie, Nizozemí, Polsko a Rumunsko,
• Vakcína je stále registrována, ale není uváděna na trh v následujících členských státech: Řecko, Belgie a Lucembursko .

Příslušné národní úřady byly o případu a publikaci informovány.

Vakcína proti borelióze u  psů

Veterinárními lékaři ve Švédsku bylo během roku zasláno 12 hlášení něžádoucího účinku u psů vakcinovaných přípravkem Trilyme. Reakce zahrnují otok v místě aplikace, obvykle 3-5 cm v průměru, ale v jednom případě až do velikosti 15 cm v průměru. U většiny psů se otok neobjevil, ale u několika psů byla zjištěna horečka, únava a otupělost. Otoky hlášené u psů ve Švédsku jsou mnohem větší než je indikováno v SPC, kde je uvedeno, že “v místě vpichu lze zjistit přechodný otok (maximální průměr 7 mm, maximálně 5 dní)”.  Případ je stále v šetření.

Použití pentobarbitalu k eutanázii a zpožděný účinek na plod

Diskuse na téma nežádoucího účinku týkajícího se eutanázie krávy v 7. měsíci březosti pentobarbitalem. Po eutanázii bylo zamýšleno odebrat plod na histologické vyšetření, ale tento byl stále naživu a jeho srdce silně tlouklo ještě 5 minut po extrakci a proto musela být provedena jeho eutanázie zvlášť přibližně 30 minut po eutanázii krávy. Příslušné národní úřady byly o případu informovány s cílem zvažit případnou potřebu regulatorního opatření.

ZÁVĚR

Zvyšující se objem dat týkajících se nežádoucích účinků na úrovni EU posílil možnosti analýzy veterinráních farmakovigilančních dat a detekci signálů ( “signal detection”) a to zvláště se zavedením nových softwarových analytických nástrojů během posledních 2 let.  Hodnocení farmakovigilančních informací u centrálně registrovaných přípravků vedl v roce 2013 k doporučení změny nebo nového varování v podmínkách registrace u určitého počtu přípravků, založeném na postregistračním souboru dat týkajících se nežádoucích účinků. Žádné další regulatorní opatření nemuselo být zavedeno. Toto by mohlo znamenat, že podmínky používání veterinárních léčivých přípravků, tak jak jsou registrovány a publikovány v produktové informaci, jsou obecně dostatečně přesné a v souladu s každodenní praxí.

Data však současně ukazují velice malý počet hlášení ve vztahu k veterinárním léčivým přípravkům používaných u potravinových zvířat, což se s nejvyšší pravděpodobností vysvětluje nízkým počtem hlášení, tzv. “underreporting”. Má se za to, že zvýšená transparence a zpětná vazba je nutným předpokladem pro hlášení ze strany veterinářů a doufejme, že toto hlášení poskytne hodnotnou informaci praktickému veterináři. Vytvořením zvýšené aktivní interakce mezi veterináři, těmi kdo mají odborné znalosti a zkušenosti v oblasti používání veterinárních léčivých přípravků a regulačními orgány, je základem zlepšení zdraví zvířat a lidí. Proto jsou všichni veterinární lékaři v EU vyzýváni a podporováni v hlášení nežádoucích účinků, včetně podezření na nedostatečnou účinnost, příslušnému národnímu kompetentnímu úřadu. Některé úřady mají k dispozici online formulář, který usnadňuje hlášení. Stále rostoucí kvalita dat v centrální databázi EU umožňuje lepší monitoring a dovoluje úřadům poskytovat lepší zpětnou vazbu veterinářům ve vztahu k bezpečnému a efektivnímu používání veterinárních přípravků v Evropské Unii.

Zdrojem odborných dat v tomto článku je Public bulletin Veterinary pharmacovigilance 2013 – EMA (document EMA/CVMP/781698/2013) –

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2014/03/WC500164156.pdf

Cílem materiálu je přispět k obecné informovanosti o veterinárních léčivých přípravcích, především ve vztahu ke sledování nežádoucích účinků a bezpečnostních aspektů veterinárních přípravků v Evropské Unii. Dokument je adresován všem zainteresovaným osobám a zvláště odborníkům veterinární profese.

Vzhledem ke zdroji informací se výše uvedené případy týkají pouze centrálně registrovaných přípravků a nepřekračují rámec registrační činnosti Evropské lékové agentury. Sledování hlášení nežádoucích účinků, sledování bezpečnostního profilu každého veterinárního léčivého přípravku a případné přijetí regulačního opatření, vyplývajícího z farmakovigilančních dat, se však týká celého spektra přípravků registrovaných rovněž národním postupem, postupem vzájemného uznávání a decentralizovaným postupem.

 Předložené informace jednoznačně ukazují na důležitost systému veterinární farmakovigilance. Bohužel se dosud v České republice nepodařilo o významu farmakovigilančních hlášení odbornou veterinární veřejnost přesvědčit a úroveň hlášení v České republice je stále velmi nízká a počet hlášení zasílaných držitelům nebo ÚSKVBL v České republice stále představuje podle odhadu pouze několik promile ze skutečného počtu farmakovigilančních případů, kterým v souvislosti s použitím veterinárních léčivých přípravků v České republice dochází.

 Výše uvedené nálezy a z nich plynoucí závěry, doporučení či opatření však mohou být přijímány na základě kvalitních a statisticky vyhodnotitelných dat, jejichž zdrojem musí být terénní veterinární praxe. I přes značné nároky na zkoušení veterinárních léčivých přípravků před jejich registrací není reálné ověřit všechny případy, ve který se mohou projevit při praktickém používání projevit jejich nežádoucí účinky. Pouze za předpokladu dobrého fungování zpětné vazby o vlastnostech veterinárních léčivých přípravků z terénu tak může léková autorita poskytovat uživatelům veterinárních léčiv garanci, že podmínky registrace jsou nastaveny takovým způsobem, že umožňují skutečně účinné a bezpečné používání veterinárních léčivých přípravků v široké klinické praxi..

 ÚSKVBL tak znovu apeluje na veterinární lékaře a na chovatele, aby hlásili co možná největší počet nežádoucích účinků, které po použití veterinárních léčiv zaznamenají a přispívali tak k vyšší bezpečnosti a účinnosti veterinárních léčivých přípravků.

 Pro minimalizaci administrativní zátěže spojené s hlášením nežádoucích účinků jsou k dispozici jednoduché internetové formuláře, které minimalizují administrativu spojenou s hlášením  (http://www.uskvbl.cz/cs/farmakovigilance/veterinarni-lekai-a-chovatele/elektronicka-hlaeni/elektronicky-formula-uskvbl), stejně tak je ale možné využít právě elektronický formulář na internetových stránkách Veterinární toxikologické databáze (Vettox) Veterinární a farmaceutické univerzity v Brně

(https://cit.vfu.cz/vettox/manage_adverse_effects.php?action=edit&id=1&cat=55&lng=cz) .